In einer am 28. Dezember in der Zeitschrift Nature Chemical Biology veröffentlichten Studie erreichten Wissenschaftler der EPFL (École Polytechnique Fédérale de Lausanne, Schweiz) einen bedeutenden Meilenstein in der Arzneimittelentwicklung. Ihre Forschung deutet auf eine neue Klasse oral verfügbarer Arzneimittel hin und adressiert eine langjährige Herausforderung in der pharmazeutischen Industrie.
Professor Christian Heinis von der EPFL erklärte, dass viele Krankheiten identifizierte Ziele haben, aber Medikamente, die sich an diese Ziele binden und sie erreichen können, nicht entwickelt werden konnten. Die meisten davon sind Krebsarten, wobei viele Ziele Protein-Protein-Interaktionen sind, die für das Tumorwachstum entscheidend, aber nicht hemmbar sind.
Die Studie konzentrierte sich auf zyklische Peptide, vielseitige Moleküle, die für ihre hohe Affinität und Spezifität bei der Bindung an herausfordernde Krankheitsziele bekannt sind. Die Entwicklung von zyklischen Peptiden als orale Medikamente war jedoch schwierig, da sie schnell verdaut oder schlecht vom Magen-Darm-Trakt absorbiert werden.
"Zyklische Peptide sind von großem Interesse für die Arzneimittelentwicklung, da diese Moleküle sich an schwierige Ziele binden können, für die es schwer war, Medikamente mit etablierten Methoden zu generieren", sagte Prof. Heinis. Zyklische Peptide können jedoch normalerweise nicht oral, wie eine Tablette, verabreicht werden, was ihre Anwendung stark einschränkt.
Das Forschungsteam zielte auf das Enzym Thrombin ab, ein kritisches Krankheitsziel aufgrund seiner zentralen Rolle bei der Blutgerinnung; die Regulierung von Thrombin ist essenziell für die Vorbeugung und Behandlung thrombotischer Störungen wie Schlaganfälle und Herzinfarkte.
Um zyklische Peptide zu generieren, die Thrombin anvisieren und ausreichend stabil sind, entwickelten die Forscher eine zweistufige kombinatorische Synthesestrategie, um ein umfangreiches Archiv zyklischer Peptide mit Thioetherbindungen zu synthetisieren, welche ihre metabolische Stabilität bei oraler Verabreichung erhöhen.
"Wir haben es nun geschafft, zyklische Peptide zu generieren, die sich an ein von uns gewähltes Krankheitsziel binden und auch oral verabreicht werden können", erklärte Prof. Heinis. Zu diesem Zweck entwickelte das Team eine neue Methode, bei der tausende kleine zyklische Peptide mit zufälligen Sequenzen chemisch im Nanomaßstab synthetisiert und in einem Hochdurchsatzprozess untersucht werden.
Der Prozess der neuen Methode umfasst zwei Schritte und findet im selben Reaktionsgefäß statt, eine Eigenschaft, die Chemiker als "One-Pot" bezeichnen. Der erste Schritt umfasst die Synthese linearer Peptide, die dann einem chemischen Prozess zur Bildung einer ringähnlichen Struktur unterzogen werden – technisch als "Zyklisierung" bezeichnet.
Dies geschieht mit Hilfe von "bis-elektrophilen Verbindern" – chemischen Verbindungen, die zur Verknüpfung zweier molekularer Gruppen verwendet werden – um stabile Thioetherbindungen zu bilden. In der zweiten Phase werden die zyklischen Peptide einer Acylierung unterzogen, einem Prozess, der ihnen Carbonsäuren anhängt und ihre molekulare Struktur weiter diversifiziert.
Die Technik eliminiert die Notwendigkeit von Zwischenreinigungsschritten und ermöglicht ein Hochkapazitäts-Screening direkt in den Syntheseplatten, indem Synthese und Screening von Tausenden von Peptiden kombiniert werden, um Kandidaten mit hoher Affinität für bestimmte Krankheitsziele zu identifizieren – in diesem Fall Thrombin.
Mit dieser Methode gelang es dem Team, eine umfassende Bibliothek von 8.448 zyklischen Peptiden mit einer durchschnittlichen Molekülmasse von etwa 650 Dalton (Da) zu generieren, nur geringfügig über dem empfohlenen Höchstlimit von 500 Da für kleine Moleküle, die oral verfügbar sind.
Die zyklischen Peptide zeigten auch eine hohe Affinität für Thrombin. Als sie an Ratten getestet wurden, zeigten die Peptide eine orale Bioverfügbarkeit von bis zu 18%, was bedeutet, dass bei oraler Verabreichung des zyklischen Peptid-Medikaments 18% davon erfolgreich in den Blutstrom gelangen und eine therapeutische Wirkung erzielen.
Angesichts der Tatsache, dass oral verabreichte zyklische Peptide im Allgemeinen eine Bioverfügbarkeit von weniger als 2% haben, stellt die Erhöhung dieser Zahl auf 18% einen erheblichen Fortschritt für biologische Medikamente, einschließlich Peptide, dar.
Indem sie die orale Verfügbarkeit zyklischer Peptide ermöglichen, hat das Team neue Möglichkeiten eröffnet, eine Reihe von Krankheiten zu behandeln, die mit konventionellen oralen Medikamenten schwer anzugehen waren.
Die Vielseitigkeit der Methode bedeutet, dass sie angepasst werden kann, um eine breite Palette von Proteinen anzusprechen, was zu Entdeckungen in Bereichen führen könnte, in denen medizinische Bedürfnisse derzeit unerfüllt sind.
Um die Methode auf anspruchsvollere Krankheitsziele anzuwenden, wie intrazelluläre Protein-Protein-Interaktionen, wird es wahrscheinlich notwendig sein, größere Bibliotheken zu synthetisieren und zu studieren, sagen die Forscher.
In der nächsten Phase dieses Projekts wird das Team mehrere intrazelluläre Protein-Protein-Interaktionsziele anvisieren, für die es schwierig war, Inhibitoren auf Basis klassischer kleiner Moleküle zu entwickeln.
Sie sind zuversichtlich, dass für mindestens einige davon oral anwendbare zyklische Peptide entwickelt werden können.
